Двой­ное слепое рандомизированное плацебо-­контролируемое исследование эффективности и безопасности применения препарата пророксан в комплексной терапии генерализованного тревожного расстройства

Введение

Распространенность генерализованного тревожного расстройства (ГТР) в популяции варьирует от 0,1 до 8,5% и в среднем составляет около 5% случаев среди взрослого населения [1–3]. Клиническая картина ГТР представлена тремя характерными группами симптомов:

1. диффузно генерализованным беспокойством и опасениями, которые пациенту трудно контролировать и которые длятся дольше, чем обычно, раздражительностью, повышенной бдительностью, трудностями сосредоточения и чувствительностью к шуму;

2. мышечным напряжением, которое может выражаться тремором, неспособностью расслабиться, повышенным мышечным тонусом, ноющими мышечными болями, ригидностью мышц, особенно спины и плечевой области, головной болью;

3. гиперактивностью вегетативной нервной системы, которая выражается потоотделением, тахикардией, сухостью во рту, дискомфортом в эпигастрии, головокружением, ощущением давящих болей и дискомфорта за грудиной, затрудненностью вдоха (в противоположность затрудненности выдоха при астме), чувством удушья и такими последствиями гипервентиляции, как сердцебиение, ощущение перебоев в работе сердца, пульсация шейных сосудов [4, 5].

В качестве средств первой линии в лечении ГТР рекомендованы антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [6, 7]. Частым и усложняющим начало терапии препаратами Psychiatry данной группы является временный эффект усиления тревоги и ее соматических проявлений, в связи с чем рекомендовано дополнительное назначение анксиолитических препаратов в течение первых 2 нед. приема СИОЗС. С этой целью традиционно применялись препараты из группы бензодиазепинов, однако их прием зачастую сопровождается избыточным седативным эффектом и риском формирования зависимости [8, 9]. В связи с многообразием аффективных и вегетативных нарушений, характерных для ГТР, представляется актуальным поиск новых схем фармакотерапии, сочетающих традиционно используемые антидепрессанты и препараты, оптимизирующие работу вегетативной нервной системы. 

Пророксан – препарат, обладающий альфа-адреноблокирующим действием, – был разработан в 1970-х гг. в Институте токсикологии Минздрава СССР [10]. Пророксан использовался преимущественно как средство лечения диэнцефальных расстройств по типу вегетативных кризов. Также был обнаружено, что альфа-адреноблокаторы эффективны в комплексной терапии алкогольной и опиоидной зависимости [11, 12]. Этот факт послужил толчком к применению пророксана в области наркологии. Однако, учитывая специфику механизма действия пророксана, представляется обоснованным рассмотреть его применение при иных состояниях, включающих вегетативные нарушения.

Основными точками приложения пророксана в центральной нервной системе являются голубоватое пятно, лимбические структуры, а также задние ядра гипоталамуса, регулирующие активность симпатического отдела вегетативной нервной системы. Блокируя альфа-адренорецепторы, пророксан оказывает клинически значимое вегетостабилизирующее, противотревожное и легкое седативное действие, что позволяет рассматривать его как дневной транквилизатор [13]. Таким образом, применение пророксана приводит к значимому снижению тревоги и беспокойства, уменьшению выраженности характерных вегетативных проявлений психоэмоционального напряжения [14]. Пророксан снижает повышенное артериальное давление, уменьшает частоту сердечных сокращений, сопровождающих активацию гипоталамогипофизарно-надпочечниковой оси при тревожных расстройствах [15].

Важным компонентом действия пророксана является его стресспротективный эффект, т. е. способность предотвращать последствия психоэмоционального напряжения, а не только ликвидировать его вегетативные проявления [16]. Наиболее яркие клинические эффекты психофармакологического действия пророксана были получены у пациентов, страдающих алкогольной, опиоидной или никотиновой зависимостью [15]. Конечные эффекты сводятся к устранению тревоги, страха, беспокойства, а также их вегетативных и гормональных проявлений. Это позволяет рассматривать пророксан как дневной транквилизатор, так как избыточный седативный эффект не характерен для данного препарата. Однако при использовании транквилизаторов наблюдается ряд эффектов, не отмеченных при использовании пророксана: противосудорожный и миорелаксирующий, нормализация ночного сна [17].

Пророксан широко используется в лечении синдромов отмены ряда психоактивных веществ – алкогольного (ААС), опиоидного абстинентного синдрома (ОАС), синдрома отмены вследствие употребления психостимуляторов [18]. Положительные эффекты пророксана продиктованы его альфа-адреноблокирующими свойствами, за счет чего достигается уменьшение соматовегетативных проявлений абстиненции. Его применение в комплексной терапии ААС приводит к более выраженной и быстрой редукции эмоциональных нарушений, уменьшению или устранению тревоги, раздражительности, дисфории и диссомнических нарушений в структуре ААС [19]. Также отмечена эффективность применения пророксана при ОАС в виде быстрой редукции тревоги, бессонницы, дисфории, возбуждения и патологического влечения [20].

Одним из важных аспектов применения пророксана в психиатрической практике является его эффективность при депрессивных расстройствах [21]. Наибольшего эффекта исследователям удалось достичь при комплексном лечении депрессий с тревожным компонентом, меньший эффект наблюдался при деперсонализационных депрессиях, и самый слабый эффект был показан при вялоапатических депрессиях [22].

Тревожные расстройства, как и депрессивные, сопровождаются клиническими признаками симпатикотонии, гиперкатехоламинемией, гиперкортизолемией и дисфункциональной активностью гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой оси [23].

Как было сказано выше, основными группами препаратов, применяемых для лечения пациентов, страдающих тревожными расстройствами, являются антидепрессанты и бензодиазепиновые транквилизаторы [8, 24]. Однако бензодиазепины имеют ряд существенных ограничений применения, в первую очередь речь идет о росте толерантности и высоком риске формирования зависимости, избыточном седативном эффекте, миорелаксации, риске парадоксальных реакций [25, 26]. Также одним из эффективных методов коррекции тревоги является применение центральных бета-блокаторов (пропранолол, атенолол, бисопролол) и центральных альфа-адреноблокаторов (празозин, доксазозин). Преимуществом данной группы препаратов является их быстрый анксиолитический эффект, отсутствие выраженной седации, миорелаксации, роста толерантности и нулевой риск формирования зависимости [27–29].

Цель исследования – оценить эффективность препарата пророксан в коррекции вегетативных нарушений у пациентов с ГТР по сравнению с плацебо.

Дополнительные цели исследования:

1. оценить эффективность действия препарата пророксан на уровень тревоги у пациентов с ГТР по сравнению с плацебо;

2. оценить эффективность препарата пророксан в отношении общего клинического впечатления и тяжести заболевания у пациентов с ГТР по сравнению с плацебо.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие 100 чел. с ГТР, которые были распределены в 2 группы лечения: первая (n = 50) получала СИОЗС + пророксан, вторая (n = 50) – СИОЗС + плацебо; 37 (37%) участников – мужчины, 63 (63%) – женщины (табл. 1). Диагноз ГТР соответствовал диагностическим критериям Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10): F41.1 – генерализованное тревожное расстройство. Оценка вегетативных проявлений тревоги имплицитно проводилась при постановке диагноза (наличие соматических проявлений тревоги является диагностическим критерием ГТР). Все пациенты характеризовались наличием выраженных симптомов вегетативной нестабильности (головные боли, тремор, потливость и пр.). Средний возраст участников составил 36,88 года (37,08 года – в группе плацебо, 36,68 года – в группе пророксана).

Критерии включения:

• наличие подписанного информированного добровольного согласия на участие в исследовании;

• диагноз ГТР в соответствии с критериями МКБ-10 (показатель HAM-A не менее 18 баллов);

• возраст 25–50 лет;

• отказ от приема препаратов, обладающих анксиолитическим действием, за 14 суток до включения в исследование;

• свободное владение русским языком и способность заполнять требуемые опросники и шкалы.

Критерии невключения:

• манифестные формы психозов (включая аффективные психозы, шизоаффективное расстройство и шизофрению);

• депрессивные расстройства тяжелой степени (количество баллов по шкале Монтгомери – Асберга не более 5);

• прием лекарственных психоактивных веществ: транквилизаторы, антидепрессанты, нейролептики, антиконвульсанты (снотворные, мелатонин) в течение 2 нед. до скрининга;

• выраженное интеллектуально-мнестическое снижение;

• выраженная соматическая патология (патология печени, почек, сердечно-сосудистой, нервной системы);

• беременность. Критерии исключения:

• серьезные побочные эффекты;

• выявленная индивидуальная непереносимость препаратов или их компонентов;

• нарушение условий участия в программе: пропуск одного и более визитов или пропуск 2 и более приемов препарата подряд;

• выявление тяжелых неврологических или соматических заболеваний либо декомпенсация уже имеющихся заболеваний;

• необходимость приема пациентом психотропных препаратов, кроме предписанных исследованием;

• отказ от участия в исследовании.

Для оценки динамики психопатологических нарушений в процессе исследования использовались психометрический и статистический методы.

Для психометрической оценки использовались следующие шкалы и тесты:

• шкала Монтгомери – Асберга (МАDRS) – только на визите скрининга;

• оценка выраженности тревоги и ее вегетативных проявлений: проводилась с помощью шкалы тревоги Гамильтона (HAM-A);

• оценка вегетативных симптомов тревоги: проводилась с помощью опросника SCL-90-R, шкалы соматизации (SCL-90-R SOM);

• шкала общего клинического впечатления – тяжесть заболевания (CGI-S) и шкала общего клинического впечатления – общее улучшение состояния – эффективность терапии (CGI-I).

Статистический анализ данных осуществлялся с помощью базы данных в программном пакете IBM SPSS Statistics. Межгрупповые сравнения проводились при помощи однофакторного дисперсионного анализа с предварительной проверкой распределения на соответствие нормальному закону, а также была выполнена проверка равенства дисперсий.

Дизайн исследования: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое. Исследование проводилось в течение 4 нед. с еженедельной психометрической оценкой состояния пациентов (всего 4 визита) и катамнестической оценкой через 12 нед. после включения пациента в исследование. С помощью компьютерной рандомизации пациенты были распределены в группы лечения (пророксан или плацебо). На визите рандомизации (1-й) пациентам, соответствующим критериям включения в исследование и подписавшим информированное добровольное согласие, было выдано 28 (+2) таблеток активного препарата Вегетрокс (пророксан) или плацебо (соответственно рандомизационному коду), а также 14 таблеток базового препарата эсциталопрам. На визите 3 пациентам было выдано 28 таблеток активного препарата или плацебо, а также 14 таблеток базового препарата эсциталопрам. На визите 4 выдано 56 таблеток базового препарата эсциталопрам. В процессе исследования на каждом визите (еженедельно) проводилась клиническая (с помощью структурированных клинических интервью) и психометрическая (с помощью квантифицированных шкал) оценка состояния пациентов. На визите 5 проводилось телефонное интервьюирование на предмет переносимости терапии и выявления возможных нежелательных лекарственных явлений с целью оценки безопасности исследуемого препарата. 29 октября 2022 г. было получено одобрение локального этического комитета (№SMC10/22).

Методика терапии. Все пациенты были разделены

на 2 группы, которые получали базовую терапию СИОЗС в виде препарата эсциталопрам в дозе 10 мг/сут в течение 12 нед. Первая группа, помимо базовой терапии СИОЗС, получала альфа-адреноблокатор пророксан в дозе 30 мг/сут в таблетках 4 нед. Вторая группа, помимо эсциталопрама, получала плацебо, выглядящее идентично пророксану.

Таблица 1. Распределение участников исследования по полу

РЕЗУЛЬТАТЫ

В процессе исследования в обеих группах отмечалось постепенное клиническое улучшение, что нашло отражение в психометрических шкалах исследования (табл. 2). Полученные результаты отображены на приведенных графиках (рисунок). По шкале CGI-S отмечено статистически значимое снижение среднего значения в обеих группах, однако более выраженное – в группе пророксана (p < 0,05) (рис. A); по шкале CGI-I отмечено более выраженное улучшение клинического состояния в первую неделю лечения в группе пророксана (p < 0,05) (рис. B). По шкале HAM-A также отмечено более значимое снижение тревоги в группе пророксана, чем в группе исследования (р < 0,05) (рис. C). По шкале SCL-90-R SOM динамика изменений представлена снижением среднего значения в обеих группах, более выраженное – в группе пророксана (р < 0,05) (рис. D).

Интегрированный показатель по шкале SCL-90 также снизился в обеих группах со значимой разницей в пользу группы пророксана (p < 0,05) (рис. E).

ОБСУЖДЕНИЕ

Исследования фармакодинамики пророксана демонстрируют его значимый эффект в отношении снижения активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и симпатического отдела вегетативной нервной системы [30–32]. Как было сказано выше, именно гиперактивация симпатической части вегетативной нервной системы, гиперкортизолемия, гиперкатехоламинемия являются материальным субстратом переживания тревоги и беспокойства. Таким образом, обоснованным является применение адреноблокирующих препаратов с целью коррекции тревожных расстройств.

ГТР – одно из самых распространенных психических нарушений, поражающих разные возрастные группы. Золотым стандартом лечения данного заболевания является применение антидепрессантов из группы СИОЗС, однако их эффект отсрочен по времени, а первые недели приема могут сопровождаться усилением тревожной симптоматики. Данный факт диктует необходимость применения анксиолитических препаратов в первые недели приема антидепрессантов с целью достижения быстрого клинически значимого улучшения состояния. Как было сказано выше, традиционно применяемые для этой цели бензодиазепины характеризуются значимыми побочными эффектами, существенно влияющими на качество жизни.

Адреноблокирующие препараты представляются качественной альтернативой традиционным анксиолитическим. В проведенном исследовании пророксан как альфа-адреноблокатор продемонстрировал статистически значимое снижение психометрических показателей тревоги и беспокойства, соматических проявлений тревоги, а также улучшение общего клинического впечатления по сравнению с монотерапией антидепрессантом из группы СИОЗС эсциталопрамом. Также разница в улучшении психометрических показателей между группами, получавшими плацебо и пророксан, демонстрирует преимущество комбинированной терапии ГТР в сравнении с монотерапией эсциталопрамом. Следует отметить, что на фоне комбинированной терапии в первые недели отмечено более выраженное клиническое улучшение, чем в группе, получавшей монотерапию антидепрессантом. Отдельного внимания заслуживает динамика показателей соматизации по шкале SCL-90-R SOM. На этапе скрининга пациенты в обеих группах характеризовались высокими показателями соматизации, что отображало выраженность соматических симптомов тревоги (головные боли, тремор, потливость, нарушения работы желудочно-кишечного тракта и пр.). Как видно из приведенной табл. 2 и рис. D, применение пророксана характеризуется более выраженным снижением соматических проявлений тревоги как в течение первой недели лечения, так и в последующем.

Таблица 2. Динамика показателей психометрических шкал (средних, минимальных и максимальных значений)

Таким образом, применение пророксана способствует клинически значимому снижению тревоги, беспокойства и их соматических проявлений, особенно в течение первых недель приема. В связи с этим применение пророксана оправдано в качестве средства комбинированной терапии ГТР совместно с эсциталопрамом, при этом комбинированная терапия демонстрирует превосходство в виде более выраженной редукции тревоги, беспокойства, их соматических проявлений в сравнении с монотерапией антидепрессантом, особенно в первые недели лечения.

Исследование проводилось в рамках классического слепого рандомизированного плацебо-контролируемого дизайна, что является золотым стандартом оценки эффективности фармакологических средств.

В течение исследования один участник опытной группы был исключен на визите 3 в связи с нежелательным явлением, которое было представлено жалобами на головокружение и сниженное артериальное давление. В группе плацебо 4 чел. также покинули исследование на визите 2 в связи с нежелательными лекарственными реакциями в виде головокружения, изжоги и тошноты, вероятно, связанными с приемом эсциталопрама.

Ограничениями исследования являются отсутствие сравнения эффективности пророксана с другими адреноблокаторами, преимущественно центральными бета-адреноблокаторами (пропранолол, атенолол, бисопролол) и альфа-адреноблокаторами (празозином, доксазозином), а также дневными транквилизаторами (гидроксизин, тофизопам, буспирон). В связи с этим представляется необходимым продолжить оценку пророксана в рамках сравнительных исследований.

Рисунок. Динамика средних значений показателей психометрических шкал

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Препаратами первой линии при ГТР являются антидепрессанты группы СИОЗС. Отсроченное наступление клинически значимого эффекта и риск усиления тревоги в первые недели приема антидепрессантов определяют необходимость дополнительного назначения анксиолитиков. Наиболее часто применяемые с этой целю бензодиазепины характеризуются быстрым наступлением клинического эффекта, однако данные препараты часто могут вызывать сонливость, когнитивные нарушения, а также способствовать формированию зависимости, что может оказать существенное негативное влияние на качество жизни. Распространенность ГТР и спектр побочных эффектов бензодиазепиновых анксиолитиков диктуют необходимость поиска альтернативных средств симптоматической коррекции тревоги. Как было продемонстрировано в ходе проведенного исследования, пророксан характеризуется быстрым и клинически значимым эффектом в отношении симптомов тревоги, а также улучшением общего клинического впечатления. Сравнение пророксана с плацебо продемонстрировало его превосходство перед монотерапией антидепрессантом в лечении ГТР. Отдельного внимания заслуживает эффективность пророксана в контексте коррекции вегетативных проявлений тревоги. Таким образом, пророксан может быть рекомендован как эффективное средство снижениятревоги и ее вегетативных симптомов при лечении ГТР.

В ходе исследования подтверждено превосходство комбинированной терапии эсциталопрамом и пророксаном в лечении ГТР в сравнении с монотерапией эсциталопрамом. Подтверждено превосходство применения пророксана совместно с эсциталопрамом в контексте редукции соматических проявлений тревоги (значимое снижение по шкале SCL-90-R SOM). Таким образом, цель исследования достигнута в полной мере.

Также были выявлены преимущества препарата пророксан: отсутствие седативного эффекта и привыкания, хорошая переносимость, отсутствие синдрома отмены. Таким образом, пророксан можно использовать в качестве прикрытия в начале приема СИОЗС, так как данный препарат уменьшает побочные эффекты от антидепрессантов этой группы, а также как монотерапию при лечении тревожных расстройств.